Las primeras referencias al culto de San Ginés de Arlés en Madrid datan del siglo IX, pero los orígenes de la parroquia pueden hallarse en una antigua ermita que habría existido en este lugar a finales del siglo XIII, y en torno a la cual se fue estructurando posteriormente el llamado arrabal de San Ginés.
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Proyectada por Juan Ruiz y edificada entre 1645 and 1659, la fachada fue construida de 1870 a 1872 por José María Aguilar.
La construcción original (de la que sólo queda el campanario) es de estilo mudéjar. La estructura actual corresponde a la reforma que sufrió el templo en 1645. Un incendio provocó la destrucción de la cúpula y los cubrimientos de las tres naves que se renovaron en el siglo XVIII. En su interior destacan los tres retablos del altar en los que se combina escultura y pintura. El gran cuadro que preside el altar es obra de José San Martín, copia del original de Francisco Ricci que se quemó en el incendio de 1824. Entre los tesoros artísticos de la iglesia sobresale un lienzo de Alonso Cano.
En esta iglesia fue bautizado Francisco de Quevedo y se casó Lope de Vega.